Кетамин и его метаболит: как работает длительный антидепрессивный эффект у мышей

Кетамин известен как средство для наркоза, но в малых дозах он может быстро и надолго улучшать настроение при депрессии. Однако механизм этого эффекта до конца не ясен. Одна из гипотез: важны не столько сам кетамин, сколько продукты его распада в печени — метаболиты.

В новом исследовании на мышах с тревожным поведением учёные проверили, что будет, если заблокировать работу печёночных ферментов (цитохромов P450), которые расщепляют кетамин. Для этого мышам перед введением кетамина давали противогрибковый препарат флуконазол. Оказалось, что флуконазол меняет превращение кетамина: в крови и мозге становилось больше самого кетамина и промежуточного продукта норкетамина, но резко падал уровень (2R,6R)-гидроксиноркетамина.

Через сутки после инъекции у мышей, получавших только кетамин, сохранялся антидепрессивный эффект в тестах на поведение, а также повышался уровень ГАМК — успокаивающего нейромедиатора — в лобной коре мозга. Но если перед кетамином вводили флуконазол, эти эффекты исчезали. Когда же мышам отдельно давали (2R,6R)-гидроксиноркетамин, он восстанавливал антидепрессивное действие кетамина даже на фоне флуконазола.

Это подтверждает, что длительный антидепрессивный эффект кетамина у мышей зависит от образования его метаболита (2R,6R)-гидроксиноркетамина. Авторы также предупреждают: если пациент принимает лекарства, влияющие на печёночные ферменты, это может ослабить действие кетамина. Но пока это только эксперименты на животных, на людях такие выводы требуют проверки.