Блокировка гена Lilrb4a у мышей с болезнью Альцгеймера уменьшает амилоидные бляшки

Болезнь Альцгеймера связана с накоплением белка амилоида в мозге в виде бляшек. Микроглия — иммунные клетки мозга — обычно помогает очищать такие отложения, но при болезни Альцгеймера её работа нарушается. Учёные изучали ген Lilrb4a, который у мышей соответствует человеческому гену LILRB4. Этот ген особенно активен в микроглии при болезни Альцгеймера и связан с сигнальным путём белка APOE.

Исследователи использовали мышей 5xFAD с человеческим вариантом гена APOE4 — это модель наследственной формы болезни Альцгеймера. Они снижали активность гена Lilrb4a двумя способами: полностью удаляли его или вводили специальные молекулы, блокирующие его работу. В обоих случаях количество амилоидных бляшек в коре мозга уменьшалось, а также снижалось связанное с APOE4 поражение сосудов мозга (церебральная амилоидная ангиопатия). При этом производство амилоида не менялось — значит, улучшение связано именно с очисткой.

Анализ активности генов показал, что при подавлении Lilrb4a усиливаются метаболические пути, связанные с рецепторами PPAR. Это сопровождалось снижением провоспалительных сигналов и повышением противовоспалительных и «очищающих» молекул. В экспериментах на изолированных микроглиальных клетках подтвердилось, что сигнальный путь PPAR-γ важен для усиленного поглощения и разрушения амилоида. Активация PPAR-γ воспроизводила эти эффекты и уменьшала амилоидную патологию у живых мышей.

Таким образом, Lilrb4a может быть «контрольной точкой», которая мешает микроглии очищать амилоид при варианте APOE4. Его подавление запускает программу очистки через PPAR-связанные механизмы. Однако это только доклиническое исследование на мышах, и переносить результаты на людей пока нельзя.