Почему каннабиноиды перестают действовать: механизм толерантности у мышей

Каннабиноиды — активные вещества конопли — действуют на мозг через рецепторы CB1. При регулярном употреблении к ним быстро развивается толерантность: та же доза даёт всё меньший эффект. Это снижает пользу лекарств на основе каннабиноидов и усиливает нежелательные последствия.

Раньше было известно, как рецептор временно «замолкает» — теряет чувствительность и уходит внутрь клетки. Но что происходит при длительной толерантности, когда самих рецепторов становится меньше, оставалось неясным.

Авторы показали: активация рецептора запускает цепочку сигналов, которая активирует белок NEDD4L — убиквитинлигазу. Это «метка», которой клетка помечает белки для уничтожения. NEDD4L присоединяет такие метки к рецептору CB1, и тот отправляется на переработку в протеасому — клеточную «мусоросжигательную печь». В итоге число рецепторов на нейронах падает.

Когда у мышей блокировали эту метку, рецепторы оставались стабильными, а поведенческая толерантность к каннабиноидам исчезала — при этом острый эффект препарата сохранялся. Это указывает на NEDD4L как на ключевой механизм привыкания.

Важно: работа выполнена на клетках и мышах. На людях этот механизм ещё не проверяли, и делать выводы о лечении преждевременно.